鲁先平所领导的微芯生物，依托独有的“化学基因组学的集成式药物发现与早期评价平台”，先后在肿瘤、代谢疾病和自身免疫性疾病三大治疗领域推进了多款创新药的研发及量产，成为真正意义上的新药研发拓荒牛。■文/苏文“我们知道我们是超前的，但是没有预料到超了整整20年。”微芯生物董事长鲁先平感叹道。在医药界，贝达药业的“埃克替尼”、康弘药业的“康柏西普”、恒瑞医药的“阿帕替尼”、微芯生物的“西达本胺”，被视为国产自主创新药突破的四大样本。此前，这四家中只有微芯生物还没有上市。年8月12日，微芯生物完成IPO，成为科创板第28家挂牌企业。鲁先平从酝酿创业到企业实现上市，经历了整整20年时间，期间过程可谓历尽艰难、波折不断，最终修得正果。创新平台在全球制药行业，原创新药研发是一个高投入、高风险、长周期但高回报的产业。一般来说，1万个化合物里只有1个分子结构适合新药开发，一个新药研发周期长达10至15年，需要超过10亿美元的研发费用，从这个意义上讲成功率仅为万分之一。但是由于原创新药受到专利保护，一旦上市可以垄断市场销售，每年将为制药公司带来上亿美元的收入。但是筛选发现理想的分子化合物，却是不亚于大海捞针的工作量。鲁先平用“天一样大的漏斗”来比喻筛选的过程：个化学分子，针对18个靶点，就会形成个数据点，每个靶点做几次重复试验，仅仅是为了筛选出一个可靠的数据，就要进行30万个试验点；这就相当于从一个无限大的口，通过不断试错排除、不断收紧，最终从中选出一两个合适的化合物，甚至很多时候一无所获。在上世纪90年代之前，国际创新药物的研发长期停留在“泛泛合成，普遍筛选”的简单模式下，效率极其低下，要观察基因表达调控是一个漫长的过程。得益于化学基因组学和微阵列芯片技术在上世纪90年代的突飞猛进，尤其是微阵列芯片（基因芯片）技术为快速、高通量细胞内基因表达提供了技术平台，新药的研发开始走向“分子机理研究→靶点确认→分子设计→先导化合物合成→药理研究→早期评估”相结合的新途径，大大降低了筛选化合物的难度和风险。“我当时了解到基因芯片与高通量筛选技术能解决什么问题的时候，我就意识到这是一种科学的商机，如果我们能把它用于药物的发现，或者用于创新药早期风险评估的话，我们实际上就已经领先了。”鲁先平说道。年，时任美国Galderma（雀巢公司的子公司）药物公司北美研发中心研究部主任的鲁先平，和几位在美国生命科学领域有各种建树的青年博士，聚集在加州圣地亚哥，探讨基于化学基因组学技术进行创新药物发现的基本框架。这便是后来微芯生物所开发的独有核心技术平台——“化学基因组学的集成式药物发现与早期评价平台”的雏形。该平台就是通过化学基因组学技术，对已知化合物药物模型进行研究预测，使综合评价指标最好的先导化合物进入下一阶段的开发，从而降低成本风险。鲁先平进一步解释道：“所有疾病，其实都跟基因表达的失调相关，包括药物在人体内的反应，也要和基因相互作用。所以需要大数据去筛选，过去观察药物在人体十个基因组中的反应要花上一年时间，现在两三天内就能看完药物对几万条基因的作用。哪些是预期的靶点疗效，哪些是意外的毒副作用，一清二楚，这就能帮助我们在非常早期有效控制原创新药的研发风险。”另外值得一提的是，微芯生物的名称里之所以有“微芯”二字，是因为其药物发现与评价平台使用微阵列芯片技术，这也让微芯生物成为国内鲜有的拥有软件著作权的制药公司。自成立以来的近20年里，微芯生物借助“化学基因组学的集成式药物发现与早期评价平台”，先后在肿瘤、代谢疾病和免疫性疾病三大治疗领域推进了多款创新药的研发及量产。年1月，微芯生物召开新闻发布会，对外宣布中国自主知识产权的原创抗癌新药“西达本胺”获准上市，主要适应症为外周T细胞淋巴瘤。“这个药是中国历史上第一个原创化学新药。”年11月，西达本胺（乳腺癌）项目增加适应症的上市申请也已获批。微芯生物其他处于临床试验阶段的新药项目还包括：准备开展III期临床试验的西达本胺（弥漫性大B细胞淋巴瘤）项目；处于II期临床试验的西奥罗尼（卵巢癌）、西奥罗尼（小细胞肺癌）、西奥罗尼（肝癌）、西奥罗尼（非霍奇金淋巴瘤）等项目；已完成III期临床试验的西格列他钠（2型糖尿病）项目。促进变革关于为什么回国做创新药的研发，鲁先平给出了令人深思的回答：“所有的肿瘤患者在得了病5年以后，美国的死亡率是10%，而中国是50%，因为美国有更多创新药上市。那么，美国原创药直接到中国卖不好吗？我们开发的第一个药（西达本胺）用于外周T淋巴瘤，这是非常恶性的肿瘤，美国FDA（食品药品管理局）有两个类似的药也批了，疗效不及我们，但价格是我们的5～10倍，所以不敢进中国市场。这两个药在美国的售价折合人民币，一个是每月14万，一个是每月28万，国内有多少人能承受这样的价格？这就是为什么需要本土企业去做原创药。”如今，大众已经逐渐认识到创新药的价值，但在19年前，中国遍地都是仿制药的环境下，鲁先平遇到的不适却是超乎他的预想。“年3月21日，微芯生物在深圳创立，希望立于中国，为患者提供价格可承受的原创药。我们技术有了，团队有了，但是我们太天真了，当时的政策环境不是服务于创新形态。”“中国过去的《药品注册管理法》是为仿制药设立的，就连对创新药的定义，也与国外有很大的差别。”鲁先平说。在中国过去所谓的“新药”，可能就是换个包装、换个剂型，或者将片剂做成胶囊就是一个新药。在进行新药申报的过程中，药监部门要求制药企业不仅提供药物临床前试验的各项数据，还要提供药物生产流程、加工工艺甚至包装设计。“对于仿制药这很容易做到，因为仿制药是国外已经通过临床试验的药物，实验数据在美国FDA
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